Глиобластома

С учетом столь высокой частоты встречаемости глиобластомы, все аспекты диагностики и варианты лечения достаточно хорошо изучены. Не стали исключением и факторы риска развития глиобластом. Было установлено, что наиболее четко частота ее коррелирует с возрастом (см. выше) и полом – у мужчин встречается в 1,6 раза чаще, чем у женщин. Лишь менее чем в 1% случаев глиобластомы связаны с редкими наследственными синдромами (нейрофиброматоз 1 и 2 типа, синдромы Turcot и Li-Fraumeni). Относительным риском развития глиобластомы является локальное воздействие ионизирующей радиации (например, в случаях лечения микроспории кожных покровов головы в анамнезе) – по результатам одного из исследований, риск возникновения глиобластомы у таких пациентов повышается в 2,6 раза.
НЕ ЯВЛЯЮТСЯ факторами риска развития глиобластомы: диагностическое СКТ-исследование, использование мобильных телефонов, курение, черепно-мозговая травма.

Симптоматика напрямую определяется локализацией опухоли и динамикой ее распространения в центральной нервной системе. Механизмы повреждения, которые определяют клинические проявления, — разрушение нервной ткани, отек и эпилептические пароксизмы.
Глиобластома может локализоваться в любом отделе центральной нервной системы, но чаще всего — в лобных (25,8%) и височных (19,7%) долях головного мозга. Почти в половине случаев распространенная опухоль поражает 2 и более доли; в 5% встречается мультифокальный рост (2 и, редко, более очага не связанных между собой, в т.ч. в разных полушариях мозга. Поражение мозжечка, ствола мозга, спинного мозга регистрируется достаточно редко.
Достаточно редко глиобластома может сочетаться с другой внутрисозговой или внемозговой опухолью. Например, клинический случай №6.
Очень частым вопросом на консультации является возможность метастазирования глиобластомы. Хотя метастазы этой опухоли зафиксированы в легких, лимфатических узлах, печени и даже костях, случаи эти казуистически редки. Можно с уверенностью сказать, что глиобластома практически никогда не метастазирует за пределы центральной нервной системы.
Типичной клинической манифестации конкретно глиобластомы не существует. Обычно пациенты обращаются с жалобами на головную боль (примерно у 1/3 пациентов), тошноту, реже рвоту, преимущественно в утренние часы. Другие симптомы зависят от локализации опухоли и могут представлять собой снижение силы в конечностях, речевые, зрительные нарушения, расстройства поведения итд.
Нередким проявлением опухоли могут быть эпилептические приступы. Проявления их достаточно многообразны. Ряд авторов считает, что эпилептический приступ как первый симптом глиобластомы ассоциируется с лучшим прогнозом лечения. Это объясняется тем фактом, что манифестирующие подобным образом опухоли обычно регистрируются у более молодых пациентов, локализуются в коре мозга (то есть на его поверхности), обладают меньшим размером и в целом предоставляют хирургу большую возможность радикальной резекции.

Две редкие гистологические формы глиобластомы (классифицируемые WHO Classification of CNS tumours 2016, тем не менее, как отдельные опухоли) – глиосаркома и гигантоклеточная глиобластома.

Глиосаркома характеризуется наличием в строме опухоли мезенхимальных (не характерных для глиобластомы) элементов. Чаще локализуется в височной доле и в процессе удаления опухоли внешне может напоминать менингиому. Это достаточно редкая опухоль, она диагностируется лишь у 2% больных с предполагаемой по снимках глиобластомой. Тактика лечения и прогноз те же, что и у глиобластомы.

Гигантоклеточная глиобластома характеризуется многоядерными клетками крупного размера. Встречается в 1% случаев от всех пациентов с предполагаемой глиобластомой, чаще у больных молодого возраста. Такой гистологический диагноз определяет несколько более позитивный прогноз лечения, чем глиобластома.

Другая классификация глиобластом – по «происхождению». Установлено, что часть этих опухолей возникает первично в виде глиобластомы, а часть – путем трансформации из глиальных опухолей более низкого grade (глиом grade II и grade III) – так называемые «вторичные глиобластомы». Первый вариант чаще встречается у пациентов пожилого возраста, второй – у молодых. Эти опухоли, будучи абсолютно идентичными по свой гистологической структуре (под микроскопом морфолога), существенно отличаются по генетическому профайлу и прогнозу лечения: «вторичные» глиобластомы значительно чаще IDH-позитивны и демонстрируют лучший ответ на лечение.

Генетические маркеры

Известно достаточно большое количество генетических маркеров глиобластом. Наибольшей клинической значимостью обладают нижеследующие:

IDH-мутация встречается примерно в 5-10% глиобластом, ассоциирована с молодым возрастом и лучшим прогнозом лечения. Крайне редко регистрируется у пациентов старше 65 лет. Существует IDH-1 и IDH-2 мутации (вторая встречается менее чем в 5% случаев от общего числа). Новая классификация опухолей ЦНС разделила эти 2 вида глиобластом в отдельные самостоятельные нозологии.

MGMT–метилирование является предиктором более высокой чувствительности опухоли к темозоломиду в случае впервые выявленных глиобластом (и, возможно, рецидивных опухолей). Это один из наиболее важных маркеров для принятия решения о тактике лечения, особенно в случае пожилых пациентов.

Около 70% пациентов с глиобластомой демонстрируют рецидив опухоли в течение первого года после операции, несмотря на проводимую лучевую и химиотерапию.
Для оценки ответа опухоли на адъювантную терапию используется МРТ с контрастным усилением и (в ряде случаев) ПЭТ-КТ. Контрольные МР-исследования по протоколу проводятся каждые 3 месяца. На основании их результатов принимается решение об изменении схемы химиотерапии и (нечасто) повторном хирургическом вмешательстве.
При анализе контрольных МР-изображений следует помнить о существовании феномена «псевдопрогрессии», возникающего после лучевой терапии (так называемый лучевой некроз) и как последствия терапии бевацизумабом. Истинную частоту псевдопрогрессии оценить не представляется возможным. Природа этого феномена объясняется воспалительным ответом, отеком мозговой ткани и прорывом гематоэнцефалического барьера, что суммарно проявляется увеличением зоны контрастируемой части на МРТ.
Для дифференциального диагноза прогрессии и псевдопрогрессии опухоли используются СКТ-перфузия и ПЭТ-КТ.

Также существует псевдоответ на лечение – резкое уменьшение контрастируемой части опухоли (иногда в течение нескольких суток) на фоне терапии бевацизумабом в результате восстановления целостности гематоэнцефалического барьера.

Повторное хирургическое лечение при глиобластоме — нечастый вариант развития событий. По статистике, лишь 1 из 4 больных может получить эффект от подобного вмешательства. Обычно глиобластома рецидивирует в зоне хирургического вмешательства, в ряде случаев занимая образовавшуюся после ее удаления кисту, в ряде — прорастая в окружающую «здоровую» мозговую ткань. Редко наблюдаются отдаленные рецидивы глиобластомы внутри ЦНС, не связанные анатомически с первичным очагом (клинический случай №7)

В настоящее время необходимыми условиями для проведения реоперации при глиобластоме являются:

· возможность радикального удаления всего объема рецидива опухоли
· возраст пациента менее 70 лет
· состояние пациента по шкале Karnofsky не менее 80
· небольшой объем опухоли (менее 50 см3)
· локализация рецидива вне функционально значимых зон

Прогноз при глиобластоме остается неблагоприятным даже при «радикальном» удалении опухоли и соблюдении протокола химиолучевой терапии. Результаты крупных исследований продемонстрировали, что 6-месячный барьер (после операции) переживают 42,4% больных, а годовой – 17,7%. Пятилетняя выживаемость зарегистрирована менее чем в 5% случаев. У пациентов пожилого возраста эти показатели еще более низкие (средняя продолжительность жизни составляет около 8,5 месяцев).
Несмотря на масштабное финансирование исследований этой опухоли, за последние годы не отмечено существенного улучшения результатов лечения пациентов с глиобластомой.

Основные факторы, определяющие выживаемость при глиобластоме (позитивное влияние):

· молодой возраст, женский пол, высокий балл по шкале Karnofsky (см выше)
· малый объем контрастируемой части опухоли, локализация вне функционально значимой зоны, объем зоны перифокального отека (в режиме FLAIR) менее 85 см3
· большое количество операций по поводу внутримозговых опухолей, выполненных ранее нейрохирургом
· удаление более 90% от объема опухоли и 70-80% от ее контрастируемой части
· наличие олигодендроглиального компонента в опухоли
· наличие гиперметилированного промотера MGMT, коделеции 1p/19q, мутаций IDH1/IDH2, отсутствие TERT-мутации

Спрогнозировать сроки выживаемости для каждого конкретного пациента крайне сложно. В очень усредненной форме вклад каждого из методов лечения в общую выживаемость можно представить так:

Хирургическое лечение (6-10 месяцев) + лучевая терапия 60 Гр (+ 2 месяца) + химиотерапия темозоломидом (+ 2 месяца) + таргетная, иммунная терапия, использование наночастиц (в процессе изучения)

Часто на консультации мне задают вопрос «а если всю опухоль удалить? Рецидива не будет?». Я обычно отвечаю, что мы всегда стараемся удалить опухоль радикально, если это не повредит функциональному статусу пациента. Кроме того, для объяснения биологии глиобластом я привожу пример выдающегося американского нейрохирурга Walter Dandy, который в 1928 году опубликовал статью о «радикальном» удалении злокачественных глиом. Он работал в эру до изобретения КТ и МРТ, ориентируясь лишь на изменение формы и размеров желудочков мозга на рентгенограмме черепа. В этой ситуации опухоли часто удалялись «с запасом» здоровой ткани, но он пошел дальше и у 5 пациентов (с уже имеющимся грубым неврологическим дефицитом) выполнил удаление всего правого полушария. Лишь один пациент удовлетворительно перенес операцию, однако и у него опухоль рецидивировала в левом полушарии.
Следует понимать, что глиобластома – болезнь всей ЦНС, способная на отдаленные рецидивы внутри нервной системы, поэтому ее лечение – сложный процесс, в котором все 3 модальности – хирургия, лучевая терапия и химиотерапия – имеют равную значимость. Это доказывает клинический пример 5.

Несмотря на то, что точный прогноз общей выживаемости для каждого конкретного пациента вычислить невозможно, существует online calculator, разработанный в Harvard Medical School на основании данных 20 821 пациента с глиобластомой, позволяющий получить ориентировочные данные:

https://cnoc-bwh.shinyapps.io/gbmsurvivalpredictor/